在托勒密统治时期,埃及的力量削弱,成为各国的侵略对象。叙利亚国王安条克三世与马其顿国王腓力五世缔结一项密约,图谋瓜分托勒密王朝的海外领地。腓力五世夺取了一些岛屿,而安条克三世在第五次叙利亚战争中取得了帕尼翁战役的胜利,把整个巴勒斯坦攫为己有。前193年,一个很困难的和平在托勒密王朝与塞琉古王朝之间实现了。作为和约的一部分,托勒密五世与安条克三世的女儿克利奥帕特拉一世结婚(前192年)。
在塞琉古王朝与罗马的战争中,托勒密五世选择了支持罗马。
托勒密五世很年轻就死去了,一些历史学家怀疑他可能是被毒死的。在他死后,他与克利奥帕特拉一世的儿子成为国王,即托勒密六世。