薛悌于陈寿《三国志》中并无独立列传，其生平只散见于各篇之间与及裴松之注引的材料。

兴平元年（194年）至二年（195年）期间，薛悌曾任兖州从事，并助程昱、荀彧等人坚守鄄城县、范县及东阿县。曹操平定冀州的时候，曾任命薛悌及东平人王国为左右长史，二人后来担任中领军，都以忠贞干练显名，成为当世良吏的表率。

后来泰山太守应劭因曹嵩之死而害怕被曹操追究，于是逃亡至袁绍处。时年22岁的薛悌便由兖州从事升任为泰山太守。

建安三年（198年），广陵太守陈登暗通曹操攻伐吕布，遣广陵郡功曹陈矫出使许都，陈矫行至泰山郡，薛悌对其才干十分欣赏，二人互相结为亲友。薛悌更向陈矫说笑：“你以一名郡吏的身份结交我这位二千石（太守薪俸为中二千石，此处以“二千石”借代“太守”职衔），正如邻国的君主纡尊降贵与下臣同游，也是可以的啊！”担任泰山太守时，薛悌以高堂隆为督邮。某次郡督军与薛悌争论，期间呼喝薛悌的名字，并对薛悌大加叱责。当时高堂隆便按剑喝骂督军，指他“以臣名君”是大逆不道的行为，在情在理都要接受制裁。督军大惊失色，薛悌也立刻阻止了他。